免疫搜检点扼制剂（ICIs）是指南认同的错配建设颓势或微卫星高度不踏实性（dMMR/MSI-H）mCRC患者的首选，但很大一部分患者履历了原发性或继发性耐药。BRAF V600E突变（BRAFm）和dMMR/MSI-H mCRC不错用BRAF+EGFR扼制剂颐养，但对ICIs颐养发生进展的患者，其疗效具体数据缺失。究诘者网罗了2017年至2024年间勾通接管BRAFi+EGFRi+/-MEKi救助颐养的BRAFm dMMR/MSI-H mCRC患者，这些患者在ICIs颐养后发生疾病进展。一个对照队伍为BRAFm pMMR/MSS mCRC患者接管二线的康奈非尼+西妥昔单抗+/-媲好意思替尼颐养。
与pMMR/MSS（n = 170）患者比较，dMMR/MSI-H（n = 50）BRAFm mCRC患者多为>70岁，原发肿瘤位于右侧，无肝脏转念但淋助威转念较多。这些患者在二线颐养后接管颐养的比例更高，45%是对ICIs原发进展。与pMMR/MSS患者比较，dMMR/MSI-H患者的较低客不雅缓解率（ORR，18% vs 32%，p = 0.09）和疾病胁制率（DCR，60% vs 73%，p = 0.11）均未达到显耀性各异。中位随访14.04个月后，两组无进展生涯期（PFS，中位5.13个月 vs 4.50个月，HR 0.83，95%CI：0.57-1.20，p = 0.31）和总生涯期（OS，中位10.75个月 vs 9.11个月，HR 0.89，95%CI：0.59-1.32，p = 0.55）各异无统计学意念念。
伸开剩余91%本究诘效果标明，BRAFm dMMR/MSI-H mCRC患者在ICIs颐养进展后从BRAFi+EGFRi+/-MEKi中获益。尽管ORR和DCR较低，但结局与pMMR/MSS BRAFm CRC中不雅察到的结局无各异，何况与BEACON注册老师的结局一致。
BRAFm dMMR/MSI-H mCRC在对ICIs颐养进展时受益于BRAFi+EGFRi±MEKi； BRAFm dMMR/MSI-H组的ORR/DCR数值低于pMMR/MSS mCRC组； 在BRAFm dMMR/MSI-H和pMMR/MSS mCRC中，BRAFi+EGFRi±MEKi的PFS和OS不异； BRAFm dMMR/MSI-H mCRC患者接管BRAFi+EGFRi±MEKi颐养后的严重毒作用发生率较高； BRAFm dMMR/MSI-H mCRC接管BRAFi+EGFRi±MEKi颐养的结局与BEACON老师一致。究诘配景
在曩昔的十年中，肿瘤分子会诊和药物开采的逾越真切地改变了转念性结直肠癌（mCRC）的颐养。分子分析，即检测最小戒指的RAS、BRAF以及MMR/MSI情景，海外指南提倡在转念性疾病会诊时进行此项检测，以便细目最好的前期颐养决议并改善患者的预后情况。关于早期患者，MMR情景也应进行评估，手脚Lynch概括征的无数筛查，并携带扶植颐养战略。近15%的早期CRC和5%的mCRC具有dMMR/MSI-H的特征，这些肿瘤中有30 - 50%的病例与BRAF V600E突变（BRAFm）相关。
BRAFm和同期存在的dMMR/MSI-H情景界说了一种心事的（约2%）mCRC亚型，该亚型具有特有的临床和病理特征以及多种颐养决议。BRAFm dMMR/MSI-H mCRC是右侧CRC和闲散dMMR/MSI-H情景的老年患者的典型弘扬。从转录组学的角度来看，该亚型时时属于共鸣分子亚型分类的第1类，其特征是肿瘤基因组的合座高甲基化，称为CpG岛甲基化表型（CIMP），被以为是该亚型的主要肿瘤发生阶梯。从颐养的角度来看，在KEYNOTE-177究诘取得阳性效果之后，针对门径性厌世卵白-1（PD-1）的免疫搜检点扼制剂（ICI）单药颐养成为指南认同的统共dMMR/MSI-H mCRC患者在一线时的首选颐养。ICIs对dMMR/MSI-H mCRC患者的疗效已得到另外两项就地究诘果然认，这些究诘检测了抗门径性厌世受体配体-1（抗PD-L1）用于二线颐养，约略抗PD-1救助抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（抗CTLA-4）用于一线颐养。在关节的KEYNOTE-177老师中，BRAFm或野生型肿瘤的肿瘤学结局不异，因此两种肿瘤均在一线接管ICI颐养。但是，十分比例的dMMR/MSI-H mCRC患者对ICIs存在原发性或继发性耐药，证据使用的决议和颐养线，原发性耐药（一般界说为第一次评估CT扫描时的疾病进展）的范畴为15%-50%，继发性耐药（一般界说为颐养12个月前的疾病进展）的范畴为20-30%。值得细心的是，dMMR/MSI-H型mCRC存在化疗耐药，尤其是BRAFm肿瘤。
证据BEACON老师的效果，BRAFm mCRC患者不错在接管过一线或二线颐养后，接管BRAF扼制剂（BRAFi）康奈非尼和抗表皮滋长因子受体单克隆抗体（EGFRi）西妥昔单抗救助颐养。因此，关于接管ICIs颐养后进展的BRAFm dMMR/MSI-H患者，BRAFi+EGFRi可手脚一种颐养遴荐。
由于临床老师和现在可用的实在宇宙究诘中纳入的dMMR/MSI-H和BRAFm患者数目有限，因此无法就这些患者的BRAFi+EGFRi活性和疗效得出合理的论断，何况缺少ICIs颐养进展后用药礼貌的具体数据。
为此，究诘者进行了一项海外究诘，网罗了那些心事的BRAFm dMMR/MSI-H mCRC患者，这些病例在ICIs颐养技艺疾病进展后接管BRAFi+EGFRi+/-MEK扼制剂（MEKi）救助颐养。究诘者描写了这些患者的特征和结局，并与之前配置的欧洲队伍进行了比较，该队伍包括接管康奈非尼+西妥昔单抗救助颐养（救助或不救助MEKi媲好意思替尼）的BRAFm pMMR/MSS的mCRC患者。
究诘效果
患者东说念主群：
共220例BRAFm mCRC患者，包括50例dMMR/MSI-H患者和170例pMMR/MSS患者，纳入分析。在寰球范畴内，134例患者（61%）离别通过IHC和PCR对其肿瘤进行了MMR和MSI检测，而54例患者（24%）仅进行了MMR检测，32例患者（15%）仅进行了MSI检测。在使用两种方法检测的患者中，未发现MMR和MSI情景之间的数据不一致。
患者的主要基线特征见表1。与pMMR/MSS患者（25%）比较，dMMR/MSI-H mCRC患者年级更大，52%（26/50）的患者年级在70岁以上，更多的患者原发肿瘤位于右侧（98% vs 57%），有淋助威转念（54% vs 25%）和无肝转念（64% vs 41%）。dMMR/MSI-H mCRC患者二线颐养后接管BRAFi+EGFRi+/-MEKi颐养的比例更高（70% vs 37%）。7例（14%）dMMR/MSI-H和12例（7%）pMMR/MSS患者接管了三联决议（BRAFi+EGFRi+MEKi）颐养。在dMMR/MSI-H患者中，86%的患者既往接管的免疫颐养是抗PD-1单药颐养。
表1
BRAFi+EGFRi+/-MEKi的肿瘤学结局：ai换脸 色情
在dMMR/MSI-H mCRC队伍和pMMR/MSS队伍中，可取得RECIST 1.1反应数据的患者比例离别为80%（40/50）和89%（152/170）。表2总结了BRAFi+EGFRi+/-MEKi的肿瘤学结局。
表2
在BRAFm dMMR/MSI-H的mCRC患者中，与pMMR/MSS比较，固然莫得达到统计学显耀性（ORR 18% vs 32%，OR 0.46，95%CI：0.18-1.06，p = 0.09和DCR 60% vs 73%，OR 0.55，95%CI：0.27-1.16，p = 0.11），但不雅察到ORR和DCR有较低的趋势。中位随访PFS 13.22个月（IQR: 6.90-21.17）后，dMMR/MSI-H和pMMR/MSS mCRC患者之间无统计学各异（HR 0.83，95%CI: 0.57-1.20， p = 0.31，图1A）。dMMR/MSI-H组和pMMR/MSS组的中位PFS离别为5.13个月（95%CI：3.35-7.63）和4.50个月（95%CI：3.91-5.75）。中位随访OS 14.04个月（IQR：7.59-21.34）后，dMMR/MSI-H患者的OS与pMMR/MSS mCRC患者比较无统计学各异（HR 0.89，95%CI：0.59-1.32， p = 0.55，图1B）。dMMR/MSI-H组和pMMR/MSS组的中位OS离别为10.75个月（95%CI：5.26-16.08）和9.11个月（95%CI：7.82-11.08）。在对两组间存在显耀不屈衡的基线特征（即颐养开动时的年级，原发肿瘤侧别，原发肿瘤切除，异时性疾病，肝和淋助威转念，以及颐养线）进行转换后，dMMR/MSI-H和pMMR/MSS mCRC患者的PFS和OS仍然莫得各异（PFS的转换HR 0.94，95%CI：0.60-1.48，p = 0.79）；OS的转换HR 0.87，95%CI：0.53-1.41，p = 0.57)。当分析仅有计划接管现在BRAFi+EGFRi要领双重组合颐养的患者时，究诘者发现PFS和OS与在统共这个词东说念主群中不雅察到的效果很是不异，不管是在未转换的比较中（PFS的HR 0.76，95%CI：0.51-1.12，p = 0.17；OS的HR 0.79，95%CI：0.51-1.23，p = 0.29），还是转换显耀不屈衡的基线特征后的比较（PFS的HR 0.82，95%CI：0.51-1.32，p = 0.42；OS的HR 0.71，95%CI：0.42 - 1.21，p = 0.21）。
图1
在dMMR/MSI-H和pMMR/MSS mCRC患者中，比较二线或二线以上BRAFi+EGFRi+/-MEKi颐养的生涯结局时效果也一致，未不雅察到各异。在pMMR/MSS队伍中，与二线以上颐养的患者比较，二线颐养患者的OS较长，但PFS未见蔓延。关于二线或二线以上接管BRAFi+EGFRi+/-MEKi颐养的患者，在dMMR/MSI-H队伍中未发现PFS有显耀各异。
依据对免疫疗法的反应情况来看BRAFi+EGFRi±MEKi的颐养结局：
在BRAFm dMMR/MSI-H队伍中，47%（23/49）的RECIST 1.1可评估东说念主群对ICIs的最好反应为PD，45%（n = 22/49）被界说为原发性进展（因为1例PD患者出现假性进展）。ICIs的ORR为31 % (15/49)，DCR为53 %（26/49）。ICIs的中位PFS为3.09个月（95%CI：2.56-5.75）。图2总结了每例患者接管ICIs和BRAFi+EGFRi+ /-MEKi礼貌颐养的时刻。
老婆偷情图2
然后，究诘者证据患者对ICIs的反应究诘了BRAFi+EGFRi+/-MEKi颐养患者的结局。在接管ICI颐养后立即出现PD或有临床获益的患者中，不雅察到不异的PFS（p = 0.80）和OS（p = 0.72）。
BRAFm dMMR/MSI-H mCRC的单变量和多变量分析：
究诘者评估了已知的预后成分对BRAFm dMMR/MSI-H mCRC患者BRAFi+EGFRi+/-MEKi颐养结局的影响。在单变量分析中，与生涯率显耀相关的成分是年级< 50岁（PFS较短）和三联疗法（BRAFi+EGFRi+MEKi）（OS较短）。在多变量模子中，年级<50岁仍然是PFS（HR 6.53，95%CI：1.75-24.33，p = 0.005）和OS（HR 3.66，95%CI: 1.05-12.69，p = 0.026）的零丁不良预后成分，而BRAFi+EGFRi+MEKi颐养与较短的OS相关（HR 2.68，95%CI：1.13-6.39，p = 0.026）（表3）。
表3
颐养耐受性：
在BRAFi+EGFRi±MEKi颐养的情况下，46名dMMR/MSI-H患者以及167名pMMR/MSS患者中出现3级/4级不良事件（G3/4 AEs）的发生率是可取得的。在BRAFi+EGFRi+/- MEKi颐养的情况下，20例（43%）dMMR/MSI-H和29例（17%）pMMR/MSS患者发生了G3/4级不良反应（p < 0.001）。dMMR/MSI-H患者更易出现乏力，恶心吐逆和EGFRi过敏反应发生率更高。两组的BRAFi减量率不异，但dMMR/MSI-H组的BRAFi停药率高于pMMR/MSS组（11% vs 3%，p = 0.03），EGFRi减量和停药率也高于pMMR/MSS组（13% vs 4%，p = 0.04；9% vs 2%，p = 0.06）。
讨 论
在曩昔10年中，mCRC的颐养样式发生了强大变化。ICIs和BRAFi+EGFRi救助疗法于2020年获批，简直同期获批于dMMR/MSI-H和BRAFm mCRC。因此，由于dMMR/MSI-H mCRC对ICIs很是敏锐，肿瘤同期存在这两种分子变异的患者的颐养序列数据很是少。据究诘者所知，这是第一项在既往接管过ICIs颐养的BRAFm dMMR/MSI-H mCRC患者中陈述BRAFi+EGFRi+/-MEKi疗效和安全性的垂死系列究诘。
在本队伍中，与BRAFm pMMR/MSS mCRC患者比较，dMMR/MSI-H患者年级更大，越过50%的患者年级越过70岁，这与BRAFm肿瘤中MMR颓势的闲散病因联系，这种病因与CpG岛甲基化表型（CIMP）以及MLH1启动子高度甲基化相关，何况随后林奇概括征年青患者大多集合在这一群体除外。有计划到BRAFm和dMMR/MSI-H在近端结肠中相对较高的频率，正如预期的那样，右侧原发肿瘤占主导地位。MSI-H与MSS mCRC的转念范畴不同，肝脏转念较少，淋助威转念较多，这与文件中MSI-H和MSS mCRC一致。
在肿瘤结局方面，dMMR/MSI-H mCRC患者的PFS和OS与pMMR/MSS患者无显耀各异，ORR和DCR尽管数值上较低，但未达到统计学意念念。BRAFm dMMR/MSI-H mCRC患者队伍比pMMR/MSS患者队伍有更多线的颐养，这可能解释了两组之间不雅察到的ORR和DCR的各异。但是，在对康奈非尼+西妥昔单抗+/-媲好意思替尼进行评估的BEACON注册老师中，既往颐养线数与ORR或DCR无关。
当在BRAFi+EGFRi+/-MEKi颐养dMMR/MSI-H患者中不雅察与较差的OS和PFS零丁相关的预后成分时，令东说念主骇怪的是只消年级< 50岁和三联疗法显耀。据究诘者所知，这些效果以前莫得报说念过，可能受到少数相关患者（离别为3例和7例）的影响。
在dMMR/MSI-H患者中，BRAFi+EGFRi+/-MEKi颐养的总体疗效效果与注册BEACON老师在ORR、DCR、PFS和OS方面一致。
实体肿瘤的篡改究诘揭示了扼制PD-1/CTLA-4和MAPK通路之间存在协同作用，并说明对MAPK扼制剂（MAPKi）的反应至少部分是免疫介导的。在玄色素瘤中对ICIs和BRAFi+MEKi的礼貌进行评估的临床老师标明，与反向礼貌比较，一线使用ICIs时OS更长，这与事先的抗肿瘤免疫激活可能正向影响MAPKi的活性这一假定相一致。在本究诘中，BRAFm dMMR/MSI-H和未经ICIs颐养的pMMR/MSS mCRCs的不异结局可能教导免疫颐养既莫得诱骗dMMR/MSI-H患者对BRAFi+EGFRi+ /-MEKi战略的耐药，也莫得增强其敏锐性。但是，莫得一个队伍，即BRAFm dMMR/MSI-H mCRCs患者接管过BRAFi+EGFRi+ /-MEKi颐养，何况莫得既往的免疫颐养，因此究诘者无法全王人修起这些问题。
在畴昔，优化BRAFm dMMR/MSI-H mCRCs这一特定亚组的颐养结局的一种方法可能是事先救助统共颐养。现在正在进行中的II期就地老师SEAMARK（NCT05217446）正在探索这一问题，该老师评估了在抗PD-1帕博利珠单抗要领颐养的基础上加用康奈非尼+西妥昔单抗手脚一线颐养。之前，在BRAFm mCRC中救助PD-1、BRAFi和MEKi进行的一项想法考据老师揭示了两种阶梯之间存在协同机制，并报说念了较高的ORR，克服了mCRC中BRAFi+MEKi的历史。固然BRAFi+MEKi对mCRC患者并不睬想，但这些数据教导，在增强这些颐养之间的协同作用和可能阻止早期耐药方面，救助诳骗而不是抗PD-1和MAPKi的礼貌诳骗可能更有利。
与pMMR/MSS患者比较，dMMR/MSI-H患者的颐养耐受性更差，有更高的G3/4 AEs发生率和停药率。这可能与dMMR/MSI-H患者年级较大、既往颐养线数较多联系；在颐养这些患者时，可接管密切监测和阻止性或复旧性措施。
本究诘的局限性在于其讲究性性质，以及dMMR/MSI-H患者数目有限，这反馈出该亚组在mCRC中的心事性，以及在较早的颐养线中，免疫颐养可能对疾病产滋长久胁制。此外，比较的两个队伍在特征和颐养礼貌上是异质的，可能会引入统计偏倚。由于dMMR/MSI-H患者数目较少，本究诘效果应严慎解读，并需要更大样本的考据。
但是，这是迄今报说念的最大的BRAFm dMMR/MSI-H mCRC患者队伍，这些患者在对ICIs颐养进展后从BRAFi+EGFRi+/-MEKi中获益，与pMMR/MSS mCRC患者不异。究诘陈述的疗效和安全性与BEACON注册老师的效果一致，BEACON老师将康奈非尼和西妥昔单抗用于至少接管过一线颐养的BRAFm mCRC患者。本究诘效果也与实在宇宙中使用康奈非尼+西妥昔单抗+ /-媲好意思替尼颐养BRAFm mCRC患者（不管其MSI情景如何）的数据一致。因此，究诘者以为，这些效果具有临床意念念，不错说明在接管ICIs颐养技艺发生进展的BRAFm dMMR/MSI-H mCRC患者中使用BRAFi+EGFRi+/-MEKi是合理的。
参考文件：
Ambrosini Mai换脸 色情， Tougeron D， Modest D， et al. BRAF + EGFR +/- MEK inhibitors after immune checkpoint inhibitors in BRAF V600E mutated and deficient mismatch repair or microsatellite instability high metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2024;210:114290. doi:10.1016/j.ejca.2024.114290
发布于：江苏省